داده های فاز III در مورد داروی خوراکی جدید چینی در NEJM نشان می دهد که اثربخشی آن کمتر از Paxlovid نیست.

در ساعات اولیه 29 دسامبر، NEJM یک مطالعه بالینی جدید فاز سوم در مورد ویروس کرونای جدید چینی VV116 را به صورت آنلاین منتشر کرد. نتایج نشان داد که VV116 از نظر مدت زمان بهبودی بالینی بدتر از Paxlovid (nematovir/ritonavir) نبود و عوارض جانبی کمتری داشت.

منبع تصویر:NEJM

میانگین زمان بهبودی 4 روز، نرخ عوارض جانبی 67.4٪

VV116 یک داروی خوراکی نوکلئوزیدی ضد کروناویروس جدید (SARS-CoV-2) است که با همکاری Junsit و Wang Shan Wang Shui ساخته شده است و یک مهارکننده RdRp به همراه رمدسیویر Gilead، مولنوپیراویر Merck & Dohme و azelvudine Real Biologics است.

در سال 2021، مرحله دوم آزمایش بالینی VV116 در ازبکستان تکمیل شد. نتایج مطالعه نشان داد که گروه VV116 نسبت به گروه کنترل بهتر می تواند علائم بالینی را بهبود بخشد و خطر پیشرفت به فرم بحرانی و مرگ را به میزان قابل توجهی کاهش دهد. بر اساس نتایج مثبت این کارآزمایی، VV116 در ازبکستان برای درمان بیماران مبتلا به کووید-19 متوسط ​​تا شدید تأیید شده است و اولین داروی جدید عروق کرونر خوراکی است که برای بازاریابی خارج از کشور در چین تأیید شده است [1].

این مرحله III کارآزمایی بالینی[2] (NCT05341609)، به رهبری پروفسور ژائو رن از بیمارستان شانگهای روئیجین، پروفسور گائویوان از بیمارستان رنجی شانگهای و آکادمیسین نینگ گوانگ از بیمارستان روئیجین شانگهای، در طول شیوع بیماری ناشی از نوع Omicron.2، مه 9 تا 2 به پایان رسید. هدف ارزیابی کارایی و ایمنی VV116 در مقابل Paxlovid برای درمان زودهنگام بیماران مبتلا به کووید-19 خفیف تا متوسط ​​است. هدف ارزیابی اثربخشی و ایمنی VV116 در مقابل Paxlovid برای درمان اولیه بیماران مبتلا به کووید-19 خفیف تا متوسط ​​بود.

منبع تصویر: مرجع 2

یک کارآزمایی چند مرکزی، ناظر کور، تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده روی 822 بیمار بزرگسال کووید-19 در معرض خطر بالای پیشرفت و با علائم خفیف تا متوسط ​​بین 4 آوریل و 2 مه 2022 برای ارزیابی واجد شرایط بودن شرکت‌کنندگان از هفت بیمارستان در شانگهای، چین انجام شد. در نهایت، 771 شرکت‌کننده VV116 (384، 600 میلی‌گرم هر 12 ساعت در روز اول و 300 میلی‌گرم هر 12 ساعت در روزهای 2 تا 5) یا Paxovid (387، 300 میلی‌گرم نیماتوویر + 100 میلی‌گرم ریتوناویر هر 12 ساعت به مدت 5 روز) را به عنوان داروی خوراکی دریافت کردند.

نتایج این مطالعه بالینی نشان داد که درمان زودهنگام با VV116 برای کووید-19 خفیف تا متوسط، نقطه پایانی اولیه (زمان بهبودی بالینی پایدار) پیش‌بینی‌شده توسط پروتکل بالینی را برآورده کرد: زمان متوسط ​​تا بهبودی بالینی در گروه VV116 4 روز و در گروه Paxlovid 5 روز بود (نسبت خطر 1.17% CI، 1.17 کمتر؛ حد > 0.8).

حفظ زمان بهبودی بالینی

نقاط پایانی اثربخشی اولیه و ثانویه (تحلیل جامع جمعیت)

منبع تصویر: مرجع 2

از نظر ایمنی، شرکت‌کنندگانی که VV116 دریافت کردند، عوارض جانبی کمتری (67.4%) نسبت به کسانی که Paxlovid دریافت کردند (77.3%) در پیگیری 28 روزه گزارش کردند، و بروز عوارض جانبی درجه 3/4 برای VV116 (2.6%) کمتر از Paxlovid (5.7%) بود.

حوادث نامطلوب (افراد ایمن)

منبع تصویر: مرجع 2

جنجال ها و پرسش ها

در 23 مه 2022، جونیپر فاش کرد که مرحله سوم مطالعه بالینی ثبت نام VV116 در مقابل PAXLOVID برای درمان اولیه کووید-19 خفیف تا متوسط ​​(NCT05341609) با نقطه پایانی مطالعه اولیه خود روبرو شد.

منبع تصویر: مرجع 1

در زمانی که جزئیات کارآزمایی وجود نداشت، بحث و جدل پیرامون مطالعه فاز III دو گونه بود: اولاً، این یک مطالعه یک سوکور بود و در غیاب کنترل دارونما، بیم آن می رفت که قضاوت کاملاً عینی در مورد دارو دشوار باشد. ثانیاً، سؤالاتی در مورد نقاط پایانی بالینی وجود داشت.

معیارهای ورود بالینی برای Juniper عبارتند از: (1) نتایج مثبت برای آزمایش تاج جدید، (2) یک یا چند علامت خفیف یا متوسط ​​COVID-19، و (iii) بیماران در معرض خطر بالای COVID-19 شدید، از جمله مرگ. با این حال، تنها نقطه پایانی بالینی اولیه «زمان برای بهبود بالینی پایدار» است.

درست قبل از اعلام این خبر، در 14 مه، Juniper با حذف یکی از نقاط پایانی اولیه بالینی، "نسبت تبدیل به بیماری یا مرگ جدی"، نقاط پایانی بالینی را بازبینی کرده بود [3].

منبع تصویر: مرجع 1

این دو نکته اصلی اختلاف نیز به طور خاص در مطالعه منتشر شده مورد توجه قرار گرفت.

به دلیل شیوع ناگهانی Omicron، تولید قرص های دارونما برای Paxlovid قبل از شروع کارآزمایی کامل نشده بود و بنابراین محققان نتوانستند این کارآزمایی را با استفاده از یک طرح دوسوکور و دوگانه ساختگی انجام دهند. در مورد جنبه یک سوکور کارآزمایی بالینی، جونیپر گفت که این پروتکل پس از ارتباط با مقامات نظارتی انجام شد و طراحی یک سوکور به این معنی است که نه محقق (از جمله ارزیاب نقطه پایانی مطالعه) و نه حامی از تخصیص داروی درمانی خاص تا زمانی که پایگاه داده نهایی در پایان مطالعه قفل شود، نمی‌دانند.

تا زمان تجزیه و تحلیل نهایی، هیچ یک از شرکت کنندگان در کارآزمایی مرگ یا پیشرفت به یک رویداد شدید Covid-19 را تجربه نکرده بودند، بنابراین هیچ نتیجه‌ای در مورد اثربخشی VV116 در جلوگیری از پیشرفت به کووید-19 شدید یا بحرانی یا مرگ نمی‌توان گرفت. داده‌ها نشان داد که میانگین زمان تخمینی از تصادفی‌سازی تا رگرسیون پایدار علائم هدف مرتبط با کووید-19 در هر دو گروه 7 روز (95٪ فاصله اطمینان (CI)، 7 تا 8) در هر دو گروه بود (نسبت خطر، 1.06؛ 95٪ فاصله اطمینان، 0.91 تا 1.22) [2]. توضیح اینکه چرا نقطه پایانی اولیه «نرخ تبدیل به بیماری شدید یا مرگ» که در ابتدا قبل از پایان کارآزمایی تعیین شده بود، حذف شد، دشوار نیست.

در 18 مه 2022، مجله Emerging Microbes & Infections نتایج اولین کارآزمایی بالینی VV116 را در بیماران آلوده به نوع Omicron [4] منتشر کرد، یک مطالعه کوهورت باز و آینده نگر با 136 بیمار بستری تایید شده.

داده‌های حاصل از این مطالعه نشان داد که بیماران مبتلا به عفونت Omicron که از VV116 در عرض 5 روز از اولین آزمایش اسید نوکلئیک مثبت خود استفاده کردند، زمان رگرسیون اسید نوکلئیک 8.56 روز کمتر از 11.13 روز در گروه کنترل داشتند. تجویز VV116 به بیماران علامت دار در بازه زمانی این مطالعه (2 تا 10 روز از اولین آزمایش اسید نوکلئیک مثبت) زمان رگرسیون اسید نوکلئیک را در همه بیماران کاهش داد. از نظر ایمنی دارو، هیچ عارضه جانبی جدی در گروه درمان VV116 مشاهده نشد.

منبع تصویر: مرجع 4

سه کارآزمایی بالینی در حال انجام بر روی VV116 وجود دارد که دو مورد از آنها مطالعات فاز III روی کووید-19 خفیف تا متوسط ​​است (NCT05242042، NCT05582629). کارآزمایی دیگر برای کووید-19 متوسط ​​تا شدید، یک مطالعه بالینی چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور بین‌المللی فاز III (NCT05279235) برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی VV116 در مقایسه با درمان استاندارد است. طبق اعلام Juniper، اولین بیمار در مارس 2022 ثبت نام و دوز مصرف شد.

منبع تصویر:clinicaltrials.gov

مراجع：

[1] Junshi Biotech: اطلاعیه در مورد نقطه پایانی اصلی فاز III مطالعه بالینی ثبت شده VV116 در مقابل PAXLOVID برای درمان زودهنگام COVID-19 خفیف تا متوسط

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] انسی ما، جینگ ون، ژنگونگ آی، ژیوانگانگینگ زو، هائو یین، ژیرن فو، هائو زینگ، لی لی، لیینگ سون، هیو هوانگ، کوانبائو ژانگ، لینلین ژو، یانتینگ جین، روئی چن، گویوئه لو، ژیجون ژو، ون هانگ ژانگ، ژنگسین وانگ. (2022) مشخصات عفونت های Omicron و وضعیت واکسیناسیون در بین 1881 گیرنده پیوند کبد: یک گروه گذشته نگر چند مرکزی. میکروب ها و عفونت های در حال ظهور 11:1، صفحات 2636-2644.