中文网站
Nat Med | یک رویکرد چندمیک برای نقشه برداری از تومور یکپارچه ، ایمنی و میکروبی سرطان کولورکتال ، تعامل میکروبیوم با سیستم ایمنی بدن را نشان می دهد
اگرچه نشانگرهای زیستی برای سرطان روده بزرگ در سالهای اخیر به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است ، اما دستورالعمل های بالینی فعلی فقط به مرحله بندی گره تومور-LymPH متکی و تشخیص ناسازگاری DNA (MMR) یا بی ثباتی میکروا ماهانه (MSI) (علاوه بر آزمایش آسیب شناسی استاندارد) برای تعیین توصیه های درمانی متکی است. محققان به عدم ارتباط بین پاسخهای ایمنی مبتنی بر ژن ، پروفایل میکروبی و استروما تومور در گروه سرطان ژنوم سرطان (TCGA) و بقای بیمار اشاره کرده اند.
با پیشرفت تحقیقات ، خصوصیات کمی سرطان روده بزرگ ، از جمله سلولی سرطان ، ایمنی ، استروما یا میکروبی سرطان ، گزارش شده است که به طور قابل توجهی با نتایج بالینی ارتباط دارد ، اما هنوز درک محدودی از چگونگی تأثیرگذاری آنها در نتایج بیمار وجود دارد.
برای جدا کردن رابطه بین پیچیدگی و نتیجه فنوتیپی ، تیمی از محققان انستیتوی تحقیقات پزشکی SIDRA در قطر اخیراً یک امتیاز یکپارچه (میکروسکوور) را توسعه داده و تأیید کرده اند که گروهی از بیماران با میزان بقا خوب را با ترکیب ویژگی های میکروبیوم و ثابت های رد ایمنی (ICR) مشخص می کند. این تیم تجزیه و تحلیل ژنومی جامع از نمونه های یخ زده تازه از 348 بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال اولیه ، از جمله توالی RNA تومورها و بافت سالم کولورکتال ، توالی کامل سلول T و ژن RRNA باکتریایی 16S ، مکمل توالی ژنوم کامل تومور را برای مشخص کردن بیشتر میکروبیوم انجام داد. این مطالعه در Nature Medicine به عنوان "یک تومور یکپارچه ، اطلس ایمنی و میکروبیوم سرطان روده بزرگ" منتشر شد.
مقاله منتشر شده در طبیعت پزشکی
نمای کلی AC-ICAM
محققان از یک بستر ژنومی متعامد برای تجزیه و تحلیل نمونه های تومور یخ زده تازه و بافت روده بزرگ سالم (جفت تومور-طبیعی) از بیماران مبتلا به تشخیص بافت شناسی سرطان روده بزرگ بدون درمان سیستمیک استفاده کردند. بر اساس توالی کل اکتشافی (WES) ، کنترل کیفیت داده RNA-SEQ و غربالگری معیارهای ورود به سیستم ، داده های ژنومی از 348 بیمار حفظ و برای تجزیه و تحلیل پایین دست با پیگیری متوسط 4.6 سال استفاده شدند. تیم تحقیقاتی این منبع را SIDRA-LUMC AC-ICAM نامگذاری کرد: نقشه و راهنمای تعاملات ایمنی-میکروبیوم ایمنی (شکل 1).
طبقه بندی مولکولی با استفاده از ICR
تیم تحقیق با گرفتن یک مجموعه ماژولار از نشانگرهای ژنتیکی ایمنی برای ایمنی مداوم سرطان ، به نام ثابت ایمنی رد (ICR) ، ICR را با چگالش آن به یک پانل 20 ژن که شامل انواع سرطان مختلف از جمله ملانوما ، سرطان مثانه و سرطان پستان است ، بهینه کردند. ICR همچنین با پاسخ ایمونوتراپی در انواع مختلف سرطان از جمله سرطان پستان همراه بوده است.
اول ، محققان با استفاده از یک رویکرد طبقه بندی همزمان مبتنی بر ICR ، امضای ICR گروه AC-ICAM را تأیید کردند تا طبقه بندی گروه را به سه خوشه/زیرگروه ایمنی: ICR بالا (تومورهای گرم) ، ICR متوسط و ICR کم (تومورهای سرد) (شکل 1B). محققان تمایل ایمنی مرتبط با زیرگروه های مولکولی اجماع (CMS) ، طبقه بندی مبتنی بر رونوشت از سرطان روده بزرگ را مشخص کردند. دسته CMS شامل CMS1/IMMUNE ، CMS2/CANONICAL ، CMS3/METATOLIC و CMS4/MESENCHYMAL بود. تجزیه و تحلیل نشان داد که نمرات ICR با برخی از مسیرهای سلولی سرطان در تمام زیرگروه های CMS ارتباط منفی دارد ، و همبستگی مثبت با مسیرهای سرکوب کننده سیستم ایمنی و مرتبط با استروما فقط در تومورهای CMS4 مشاهده شد.
در کلیه CMS ، فراوانی زیر مجموعه های سلول و سلول T قاتل طبیعی (NK) در زیرگروه های ایمنی ICR بالاترین بود ، با تنوع بیشتر در سایر زیر مجموعه های لکوسیت (شکل 1C) .srypes Immune دارای سیستم عامل های مختلف OS و PF های مختلف بود ، با افزایش پیشرونده در ICR از پایین تا زیاد (شکل 1D) ، نقش PROSTIC PROSOSTIC را تأیید می کند.
شکل 1. طراحی مطالعه AC-ICAM ، امضای ژن مربوط به سیستم ایمنی ، زیرگروه های ایمنی و مولکولی و بقا.
ICR سلولهای T تقویت شده با تومور را ضبط می کند
فقط یک اقلیت از سلول های T نفوذ کننده به بافت تومور خاص برای آنتی ژن های تومور (کمتر از 10 ٪) گزارش شده است. بنابراین ، اکثر سلولهای T داخل تومور به عنوان سلولهای T Stander T (سلولهای Tstander T) گفته می شوند. قوی ترین همبستگی با تعداد سلولهای T معمولی با TCR های تولیدی در زیر گروه های سلولهای استروما و لکوسیت (شناسایی شده توسط RNA-SEQ) مشاهده شد ، که می تواند برای برآورد زیرمجموعه های سلول T استفاده شود (شکل 2A). در خوشه های ICR (طبقه بندی کلی و CMS) ، بالاترین کلوون بودن SEQ TCR در گروههای ICR-High و CMS CMS1/گروه های ایمنی (شکل 2C) مشاهده شد (شکل 2C) ، با بالاترین نسبت تومورهای ICR بلند. با استفاده از کل متن (18،270 ژن) ، شش ژن ICR (IFNG ، STAT1 ، IRF1 ، CCL5 ، GZMA و CXCL10) در میان ده ژن برتر بودند که با Clonality SEQ ایمنی TCR همراه بودند (شکل 2D). کلونولیت Immunoseq TCR با بیشتر ژنهای ICR نسبت به همبستگی های مشاهده شده با استفاده از نشانگرهای CD8+ پاسخگو به تومور ارتباط دارد (شکل 2F و 2G). در نتیجه ، تجزیه و تحلیل فوق نشان می دهد که امضای ICR وجود سلولهای T تقویت شده با تومور را نشان می دهد و ممکن است پیامدهای پیش آگهی آن را توضیح دهد.
شکل 2. معیارهای TCR و همبستگی با ژنهای مرتبط با ایمنی ، زیرگروه های ایمنی و مولکولی.
ترکیب میکروبیوم در بافتهای سرطان سالم و روده بزرگ
محققان توالی 16S RRNA را با استفاده از DNA استخراج شده از تومور همسان و بافت روده بزرگ از 246 بیمار انجام دادند (شکل 3A). برای اعتبار سنجی ، محققان علاوه بر این ، داده های توالی ژن 16S RRNA را از 42 نمونه تومور اضافی که با DNA نرمال در دسترس برای تجزیه و تحلیل مطابقت نداشته اند ، تجزیه و تحلیل کردند. اول ، محققان فراوانی نسبی فلور بین تومورهای همسان و بافت روده بزرگ را مقایسه کردند. Clostridium perfringens در مقایسه با نمونه های سالم در تومورها به طور قابل توجهی افزایش یافته است (شکل 3A-3D). در تنوع آلفا (تنوع و فراوانی گونه ها در یک نمونه واحد) بین نمونه های تومور و سالم تفاوت معنی داری مشاهده نشد و کاهش متوسط در تنوع میکروبی در تومورهای ICR-High نسبت به تومورهای ICR-LOW مشاهده شد.
برای تشخیص ارتباطات بالینی مرتبط بین پروفایل های میکروبی و نتایج بالینی ، محققان با هدف استفاده از داده های توالی ژن 16S RRNA برای شناسایی ویژگی های میکروبیوم که بقا را پیش بینی می کنند ، استفاده کردند. در AC-ICAM246 ، محققان یک مدل رگرسیون OS COX را اجرا کردند که 41 ویژگی را با ضرایب غیر صفر (همراه با خطر مرگ و میر دیفرانسیل) ، به نام طبقه بندی کننده های MBR انتخاب کرد (شکل 3F).
در این گروه آموزشی (ICAM246) ، نمره MBR پایین (MBR <0 ، MBR کم) با خطر قابل توجهی کمتر از مرگ (85 ٪) همراه بود. محققان ارتباط بین MBR کم (ریسک) و سیستم عامل طولانی مدت در دو گروه معتبر معتبر (ICAM42 و TCGA-Coad) را تأیید کردند. (شکل 3) این مطالعه همبستگی شدیدی بین نمرات COCCI endogastric و MBR نشان داد که در تومور و بافت روده بزرگ مشابه بودند.
شکل 3 میکروبیوم در تومور و بافتهای سالم و رابطه با ICR و بقای بیمار.
پایان
رویکرد چندمیک مورد استفاده در این مطالعه امکان تشخیص کامل و تجزیه و تحلیل امضای مولکولی پاسخ ایمنی در سرطان کولورکتال را فراهم می کند و تعامل بین میکروبیوم و سیستم ایمنی بدن را نشان می دهد. توالی عمیق TCR تومور و بافتهای سالم نشان داد که اثر پیش آگهی ICR ممکن است به دلیل توانایی آن در گرفتن کلونهای سلول T غنی شده با تومور و احتمالاً تومور باشد.
با تجزیه و تحلیل ترکیب میکروبیوم تومور با استفاده از توالی ژن 16S rRNA در نمونه های AC-ICAM ، تیم یک امضای میکروبیوم (نمره خطر MBR) را با ارزش پیش آگهی قوی شناسایی کرد. اگرچه این امضای از نمونه های تومور گرفته شده است ، بین کولورکتوم سالم و نمره خطر تومور MBR ارتباط قوی وجود دارد ، نشان می دهد که این امضای ممکن است ترکیب میکروبیوم روده بیماران را ضبط کند. با ترکیب نمرات ICR و MBR ، شناسایی و اعتبارسنجی یک نشانگر دانشجویی چندمیک که بقا در بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ را پیش بینی می کند ، امکان پذیر بود. مجموعه داده های چندمیک این مطالعه ، منبعی را برای درک بهتر زیست شناسی سرطان روده بزرگ و کمک به کشف رویکردهای درمانی شخصی فراهم می کند.
زمان پست: ژوئن -15-2023
تنظیمات حریم خصوصی